Nitrit-Analyse in Arzneimitteln: Überwachung einer Vorstufe von Nitrosaminen

Zuverlässige und robuste Spurenanalyse mit Ionenchromatographie (IC)

Nitrosamine sind krebserregend, selbst in Spuren. Aus diesem Grund hat die FDA Leitlinien zur Überwachung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln für den menschlichen Verzehr herausgegeben [1]. Unter sauren Bedingungen können sich Nitrosamine bilden, wenn Amine und Nitrit vorhanden sind.

Die Überwachung von Nitritverunreinigungen in pharmazeutischen Produkten und Rohstoffen kann Teil einer Kontrollstrategie für Nitrosamine sein. Die Ionenchromatographie (IC) ist für die Analyse von Nitritspuren gut geeignet.

Seit der Entdeckung von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in dem Medikament Valsartan [2] wurden Nitrosamin-Verunreinigungen in vielen anderen Arzneimitteln nachgewiesen. Dies hat in der pharmazeutischen Industrie Sicherheitsbedenken ausgelöst [3]. Die FDA hat Leitlinien für die Überwachung herausgegeben, da selbst geringe Nitrosamingehalte ein Gesundheitsrisiko darstellen [1]. Außerdem hat die ICH ihre M7(R2)-Richtlinie [3,4] aktualisiert, und die USP hat das Allgemeine Kapitel <1469> über Nitrosamin-Verunreinigungen herausgegeben [5].

Unter sauren Bedingungen können sekundäre oder tertiäre Amine mit Nitrit unter Bildung von Nitrosaminen reagieren. Amine wie Dimethylamin werden häufig bei der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und Hilfsstoffen verwendet. Nitrit kann als Verunreinigung in Rohstoffen und Lösungsmitteln vorkommen oder während des Arzneimittelherstellungsprozesses gebildet werden [5].

Alle drei regulatorischen Richtlinien empfehlen eine Risikobewertung, um die mögliche Aufnahme von Nitrosaminen in pharmazeutische Produkte zu erkennen. Die Überwachung von Spuren von Nitritverunreinigungen als mögliche Quelle von Nitrosaminen kann Teil einer Kontrollstrategie für Arzneimittelhersteller sein.

Die Ionenchromatographie (IC) ist eine hervorragende Methode zur Messung von Nitritspuren. Im Gegensatz zu photometrischen Messungen und anderen Testmethoden stört Chlorid die IC-Analyse von Nitrit nicht. Eine Probenvorbereitung durch Festphasenextraktion (SPE) oder Vorderivatisierung ist daher bei der IC nicht erforderlich. Außerdem kann die IC mehrere ionische Verunreinigungen in Arzneimitteln gleichzeitig nachweisen.

Für die IC-Analytik von Nitrit in Arzneimitteln wird bevorzugt eine Metrosep A Supp 10-Säule (Verpackung L91) mit UV/VIS-Detektion eingesetzt. Inline-Probenvorbereitungstechniken wie die Metrohm Intelligent Preconcentration Technique with Matrix Elimination (MiPCT-ME) erhöhen die Empfindlichkeit und Robustheit der Analyse zusätzlich. Die Anreicherung der Probe erhöht die Empfindlichkeit, so dass selbst Spuren von Nitrit nachgewiesen werden können. Die Matrixeliminierung verbessert die Robustheit, indem sie die störende Probenmatrix entfernt.

Wenn Sie mehr über diese Analyse erfahren möchten, lesen Sie unsere kostenlosen Anwendungshinweise zur Bestimmung von Nitrit in einem Wirk- und Hilfsstoff mittels IC.

Anwendungshinweis AN-S-401 - Nitrit in Duloxetinhydrochlorid-Wirkstoff

Anwendungshinweis AN-S-402 - Nitrit in Hydroxypropylmethylcellulose

Referenzen

[1] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Kontrolle von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N-nitrosodimethylamine-Contaminated Valsartan and Risk of Cancer: Eine landesweite Studie mit 1,4 Millionen Valsartan-Anwendern. Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Zeitschrift für pharmazeutische Wissenschaften 2023, 112 (5), 1192-1209.

[4] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). M7(R2) - Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamin-Verunreinigungen.