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Flüssigkeitssteuerung und Prozessüberwachung bei der biologischen Fermentation

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Lösung für das Flüssigkeitsmanagement auf Basis von Ultraschalltechnologie

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In der Biopharmazie bilden Fermentation und Zellkultur den Upstream-Kern der gesamten Prozesskette. Die nachfolgenden Downstream-Schritte der Aufreinigung und Formulierung sind in hohem Maße auf die Upstream-Prozesse angewiesen, um konsistente, qualifizierte Ernteflüssigkeiten zu liefern. Der Fermentationsprozess selbst ist ein dynamisches biochemisches Reaktionssystem, das eine kontinuierliche Substratzufuhr, eine präzise Steuerung des pH-Werts und des Gehalts an gelöstem Sauerstoff (DO) sowie die rechtzeitige Ableitung von Stoffwechselabfällen erfordert. Im Wesentlichen lassen sich diese kritischen Vorgänge auf die Steuerung des Flüssigkeitsflusses zurückführen: das Anfangsvolumen der Kulturmedien, die kontinuierliche Zufuhrrate von Nährstoffen während der Zufuhrphase, die Tropfrate der Flüssigkeiten zur Säure-/Basenregulierung sowie der Abfluss von Abfallflüssigkeiten. Die Genauigkeit der Durchflussdaten wirkt sich direkt auf die Substanzkonzentration und die Zellwachstumsumgebung im Bioreaktor aus und beeinflusst damit die Chargenkonsistenz und die Produktausbeute.

1. Technische Herausforderungen bei der Durchflussüberwachung in Fermentationsprozessen

In einer realen Fermentationsanlage ist die Durchflussmessung alles andere als eine einfache Aufgabe. Herkömmliche mechanische Durchflussmesser, wie Turbinen- oder Zahnradzähler, erfordern in der Regel, dass ihre Messkomponenten in die Flüssigkeit eingetaucht werden, was mehrere technische Herausforderungen mit sich bringt.

Die erste ist das Sterilitätsrisiko: Komplexe interne Zahnrad- oder Rotorstrukturen bilden leicht Reinigungs-Totzonen. Eine unvollständige Sterilisation kann zu einer mikrobiellen Kontamination zwischen den Chargen führen.

Die zweite Herausforderung ist die Scherschädigung: Durchflussbegrenzende Elemente erzeugen lokale Scherspannungen in der Flüssigkeit. Biologisches Material wie tierische Zellen ist äußerst scherempfindlich und kann dadurch zerreißen oder an Lebensfähigkeit einbüßen.

Das dritte Problem ist die eingeschränkte Leistung bei niedrigen Durchflussraten: Bei Fed-Batch- oder Perfusionskulturen erfolgt die Nährstoffzufuhr oft durch niedrige Durchflussraten, die über lange Zeiträume kontinuierlich aufrechterhalten werden. Herkömmliche Durchflussmesser leiden häufig unter Signalabweichungen oder unzureichender Empfindlichkeit bei niedrigen Geschwindigkeiten, was sie als Rückmeldung für die Regelung unzuverlässig macht.

2. Anwendungsflexibilität von Ultraschallsensoren

Ultraschall-Durchflusssensoren, die auf dem Transitzeitverfahren basieren, bieten einen alternativen Ansatz: Der Sensor selbst führt keine Komponenten in die Rohrleitung ein. Durch die Messung der Zeitdifferenz zwischen den stromaufwärts und stromabwärts laufenden Ultraschallwellen berechnet er die Flüssigkeitsgeschwindigkeit, ohne einen zusätzlichen Druckabfall zu verursachen oder über mechanische Strukturen nennenswerte Scherkräfte zu erzeugen. Dank verschiedener Sensorkonfigurationen kann die Ultraschalltechnologie vielfältige Schlauchbedingungen in Fermentationsprozessen abdecken.

Bei flexiblen Schläuchen wie Silikonschläuchen können die Aufstecksensoren der CG-Serie von XY-TEK direkt an der Außenseite der Schlauchwand angebracht werden, um Messungen durchzuführen, ohne den Schlauch aufzuschneiden oder Armaturen anzubringen. Diese nicht-invasive Installation verhindert den Kontakt mit der Wirkstofflösung und hält so den geschlossenen Flüssigkeitsweg und die sterile Barriere intakt, was sich besonders für Einweg-Bioreaktoren oder Arbeitsabläufe mit Kulturmedien in Beuteln eignet. Das Sensorgehäuse integriert eine Signalverarbeitungsschaltung und bietet mehrere Ausgangsoptionen, wodurch sich der Anschluss an das bestehende Steuerungssystem des Bioreaktors vereinfacht.

In der Forschungs- und Entwicklungsphase sowie bei präzisen Dosieranwendungen, bei denen die Durchflussraten auf den Milliliterbereich sinken, bieten die Ultraschallsensoren der TGU-Serie für niedrige Durchflussraten einen klaren Vorteil. Im Gegensatz zu herkömmlichen Durchflusssensoren verfügt die TGU-Serie über einen einzigartigen U-förmigen Messkanal. Diese physikalische Innovation verlängert den Ausbreitungsweg der Ultraschallwellen in der Mikrofluidströmung. Dadurch erfasst der Sensor selbst bei extrem niedrigen Durchflussgeschwindigkeiten (bis hinunter zu 1 ml/min) Zeitdifferenzsignale mit einem ausreichenden Signal-Rausch-Verhältnis. Die medienberührten Teile bestehen aus korrosionsbeständigen Werkstoffen, was die chemische Verträglichkeit mit Kulturmedien, Puffern sowie Säure- und Laugenlösungen gewährleistet.

Befindet sich der Messpunkt an einer Flüssigkeitszufuhrleitung aus Edelstahl oder an einem Filtrations- und Entnahmesystem, sind die Inline-Sensoren der TAD-Serie die geeignetere Wahl. Sie bestehen vollständig aus Edelstahl; der interne Durchflusskanal ist glatt und frei von Totzonen oder beweglichen Teilen, wodurch Messdrift aufgrund mechanischen Verschleißes im Langzeitbetrieb reduziert wird. Die Durchflussbauweise führt zu einem minimalen Druckabfall, was dazu beiträgt, den Energieverbrauch der Förderpumpen zu senken. Bei kontinuierlichen Fermentationsprozessen, die über längere Zeiträume laufen, gewährleisten diese Sensoren eine hohe Wiederholgenauigkeit von ±0,1 % F.S. und erleichtern so die Rückverfolgbarkeit der Chargen sowie die Prozessmodellierung.

Blasen in der Fermentationsleitung stellen ein weiteres Problem dar, das Beachtung erfordert. In die Leitungen eindringende Luft kann Schwankungen bei der Durchflussmessung, Leerlauf der Pumpen oder Störungen an nachgeschalteten Anlagen verursachen. Die Blasensensoren der BG-Serie von XY-TEK verfügen über ein nicht-invasives Design: Sie werden an der Außenseite des Rohrs angebracht, um Blasen oder Luft-Flüssigkeits-Gemische zu erkennen, und geben bei Erkennung einer Anomalie Alarmsignale aus. In kontinuierlichen Durchflusspfaden wie bei der Zuführung oder Perfusion kann dieses Signal eine Steuerungslogik auslösen, um die durch Blasen entstehenden potenziellen Risiken umgehend zu mindern.

3. Technologieintegration zur Unterstützung der Prozessiteration

Da die biopharmazeutische Industrie ihre Standards für die Prozessanalysetechnik (PAT) und die Datenintegrität kontinuierlich erhöht, sollten Durchflusssensoren nahtlos in digitale Rahmenwerke integriert werden. Die gesamte Produktpalette von XY-TEK unterstützt branchenübliche Kommunikationsschnittstellen wie RS485 und ermöglicht so die Echtzeitübertragung von Momentan-Durchfluss, Gesamtvolumen und Blasenstatus an SCADA- oder DCS-Systeme. Diese Prozessdaten werden nicht nur für die Echtzeitüberwachung und Alarmierung genutzt, sondern bilden auch die Grundlage für die Erstellung kinetischer Modelle und die Analyse der Chargenkonsistenz.

Insgesamt geht es bei der Auswahl von Ultraschall-Durchflusssensoren für Fermentationsprozesse nicht lediglich um den Austausch von Komponenten; es handelt sich um eine umfassende Entscheidung, bei der Sterilität, geringe Scherspannung, Zuverlässigkeit bei niedrigen Durchflussraten und Datenintegration berücksichtigt werden. Durch den kombinierten Einsatz der Serien CG, TGU, TAD und BG können Hersteller ein breites Spektrum an Anforderungen abdecken – von der Mikrodosierung bis zur Überwachung der Hauptleitung. Dieser Ansatz liefert genauere Prozessinformationen, ohne die Strömungsstruktur zu verändern, reduziert Kontaminationsrisiken und den Validierungsaufwand und schafft eine solide Datengrundlage für die anschließende Prozessoptimierung und Skalierung.